Estreptozotocina induz lesão tubular proximal renal através da ativação da sinalização p53

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 8705 (2023) Citar este artigo

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A estreptozotocina (STZ), uma droga anticancerígena que é usada principalmente para tratar tumores neuroendócrinos (TNEs) em ambientes clínicos, é incorporada às células β pancreáticas ou células epiteliais tubulares proximais por meio do transportador de glicose, GLUT2. No entanto, seus efeitos citotóxicos nas células renais foram subestimados e os mecanismos subjacentes permanecem obscuros. Nós demonstramos aqui que o dano ao DNA e a subsequente sinalização de p53 foram responsáveis ​​pelo desenvolvimento da lesão epitelial tubular induzida por STZ. Detectamos danos ao DNA epitelial tubular em pacientes com TNE tratados com STZ. A transcriptômica imparcial de células epiteliais tubulares tratadas com STZ in vitro mostrou a ativação da via de sinalização p53. STZ induziu danos ao DNA e ativou a sinalização de p53 in vivo de maneira dependente da dose, resultando em transportadores de membrana reduzidos. A inibição farmacológica de p53 e do transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) mitigou a lesão epitelial induzida por STZ. No entanto, os efeitos citotóxicos da STZ nas células β pancreáticas foram preservados em camundongos tratados com inibidores de SGLT2. Os presentes resultados demonstram a citotoxicidade tubular específica proximal da STZ e os mecanismos subjacentes in vivo. Uma vez que os efeitos citotóxicos da STZ contra as células β não foram prejudicados pela dapagliflozina, o pré-tratamento com um inibidor de SGLT2 tem potencial como remédio preventivo para lesão renal em pacientes com TNE tratados com STZ.

A estreptozocina/estreptozotocina (STZ), um análogo da glicose, é classificada como uma droga anticancerígena de agentes alquilantes e é uma das principais classes de drogas citotóxicas usadas principalmente para tratar tumores neuroendócrinos (TNEs)1,2. A STZ é incorporada às células β pancreáticas por meio do transportador de glicose tipo 2 (GLUT2), promovendo danos ao DNA, produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), disfunção mitocondrial e subsequente apoptose3,4,5. Com base nos achados de ensaios clínicos, a combinação de STZ e 5-fluorouracil é comumente usada para tratar pacientes com TNEs bem diferenciados6,7.

Devido à alta expressão de GLUT2 no fígado e nos rins, efeitos colaterais comuns da STZ ocorrem nesses órgãos2,8. Além da disfunção renal, hipofosfatemia e glicosúria renal às vezes se desenvolvem em pacientes tratados com STZ9. A glicosúria não diabética ou a hipofosfatemia devido à hiperfosfatúria são causadas pela diminuição dos transportadores de sódio-glicose ou dos cotransportadores de sódio-fosfato, respectivamente, que são predominantemente expressos na membrana apical das células epiteliais tubulares proximais. Como a perda ou diminuição dos transportadores da membrana da borda em escova é uma resposta inicial da lesão renal aguda10,11,12,13, a glicosúria ou hipofosfatemia após o tratamento com STZ pode refletir a lesão tubular proximal latente, que é subestimada ou ignorada em contextos clínicos.

Em campos experimentais, a STZ é comumente usada como um agente diabetogênico para destruir células β pancreáticas, resultando no desenvolvimento de diabetes tipo 114,15. No entanto, em análises de fenótipos renais em camundongos diabéticos tipo 1 induzidos por STZ, uma preocupação potencial é a toxicidade renal induzida pela administração de STZ14,15,16. Outra preocupação é que a suscetibilidade à STZ varia entre os tipos de roedores e origens genéticas15. Portanto, otimizar a dose ou esquema de administração da STZ pode prevenir sua nefrotoxicidade15; no entanto, estão associadas dificuldades em estabelecer se os fenótipos renais em camundongos diabéticos tipo 1 induzidos por STZ são atribuídos a glicose alta no sangue ou citotoxicidade direta por STZ16.

Em consideração ao aumento do uso de STZ para tratar TNEs, uma compreensão mais detalhada dos mecanismos subjacentes à toxicidade renal por STZ é essencial para prevenir seus efeitos adversos. Embora já tenham sido relatados achados experimentais sobre a nefrotoxicidade induzida por STZ16,17,18,19, os mecanismos moleculares subjacentes permanecem obscuros. No presente estudo, realizamos transcriptômica imparcial em células epiteliais tubulares tratadas com STZ in vitro, bem como em experimentos in vivo, com foco no dano ao DNA e subsequente sinalização de p53.